Tierische Helfer

Interview: Therapeutisch wirksame Substanzen aus dem Tierreich

Wie kann man aus Tiergiften oder anderen tierischen Substanzen therapeutisch wirksame Medikamente herstellen? Biotechnologen wie Prof. Dr. Andreas Vilcinskas von der Universität Gießen suchen nach Lösungen. Doch die Entwicklung von Medikamenten ist langwierig und teuer.

Planet Wissen: Sie sind der Meinung, dass Tiergifte einen sehr wertvollen Wirkstoffpool darstellen. Wie kommen Sie darauf?

Andreas Vilcinskas: Wir kennen etwa 200.000 giftige Tierarten. Viele Tierarten haben in ihren Giftdrüsen etwa 200 bis 400 verschiedene Substanzen. Konservativ geschätzt ergibt das etwa 20 Millionen potenziell interessante Biomoleküle. Von diesen wurden bisher nur circa 16.000 untersucht.

Aktuell sind daraus etwa 16 Medikamente entstanden und auf den Markt gekommen. Aber die sind von außerordentlicher Qualität. Insgesamt gesehen, ist also bei der Entwicklung von Medikamenten auf der Basis von tierischen Wirkstoffen noch viel Luft nach oben.

Wie untersuchen Sie die Vielfalt an Substanzen, die in den Tiergiften enthalten sind?

Die meisten von uns wissen, dass man Tiergifte als Ressourcen nutzen kann – sei es für die Medizin, als Gift oder auch als Aphrodisiaka. Wir kennen alle Fernsehaufnahmen, in denen Schlangen gemolken werden.

In früheren Zeiten hat man dieses Gift dann in seine Bestandteile aufgetrennt und geschaut, was da alles drin ist. Die einzelnen Giftbestandteile hat man schließlich auf Wirkungen und Einsatzmöglichkeiten getestet, also: Hilft es gegen Entzündungen, gegen Schmerzen oder andere Probleme?

Diese Untersuchungen sind sehr aufwendig. Sie können diesen klassischen Weg nur gehen, wenn Sie große Giftmengen für Untersuchungen zur Verfügung haben. Die haben wir in Deutschland aber nicht. Wir haben hier keine Schlangenfarmen, die uns die Schlangengifte in großen Mengen zur Verfügung stellen.

Deshalb gehen wir einen anderen Weg, den wir als "animal venomics" bezeichnen. Wir setzen dabei die sogenannten Omics-Methoden ein. Das sind Methoden zur Analyse komplexer biologischer Proben zum Beispiel auf der Ebene des gesamten Genoms (Genomics), von Transkripten (Transkriptomics), Proteomen (Proteomics) und so weiter.

Für solche Methoden brauche ich nur eine einzige Giftdrüse. Aus dieser sequenzieren wir die Gene, das Erbgut, wir untersuchen alles, was sie produziert, die Eiweißstoffe, Enzyme und so weiter. Aus dem Gesamtbild ergibt sich eine große Bibliothek, ein sogenanntes Transkriptom. Das schauen wir uns mit bioinformatischen Methoden an und können so schneller erkennen, welche Substanzen erzeugt werden.

Wie finden Sie interessante Moleküle?

All das, was wir bereits kennen – das Bekannte – das interessiert uns eher nicht. Uns interessieren vor allem die Sequenzen, die mit nichts matchen, die völlig unbekannt sind. Genau diese Sequenzen stellen wir dann her, entweder synthetisch oder rekombinant.

Das hat den Vorteil, dass wir gleich größere Mengen herstellen können. Diese größeren Mengen einer Sequenz können wir dann ausgiebig testen: Wirkt es gegen Krebs, gegen Schmerzen, gegen Diabetes, gegen Sepsis? Hat es antimikrobielle Wirkung? Oder wirkt es gegen Insekten?

Das wissen wir alles vorher nicht. Wir versuchen, in den Tests einer Sequenz eine Funktion zuzuweisen. Das kann man dann patentieren lassen und dann in größeren Mengen herstellen lassen – auch für Medikamente.

Wenn Sie sehr große Mengen von den Tiergiften zur Verfügung haben, können Sie auch proteomisch vorgehen. Dann können Sie das Gift auf ein Gel auftragen und mittels der sogenannten Gelelektrophorese die enthaltenen Proteine darstellen.

Dabei entsteht ein Punktemuster. Wenn Sie einen Punkt ausstanzen und diesen sequenzieren, dann bekommen Sie aber nicht die vollständige Sequenz, denn es ist sehr schwierig, damit das genaue Molekül zu beschreiben, in ganzer Vollständigkeit. Das bekommen Sie nur mit dem Transkriptom. Mithilfe dieser Sequenz können wir dann Hefen oder Bakterien oder auch Insektenzellen so umprogrammieren, dass sie genau dieses Molekül in größeren Mengen produzieren.

Können Sie jedes Tiergift durch Sequenzierung der Giftdrüsen nachbauen?

Nein, manche Tierarten benutzen keine Giftdrüsen, um ihr Gift herzustellen. Viele Käfer beispielsweise benutzen als Gift das sogenannte Pederin. Das ist der größte Naturstoff, den man bis jetzt bei Insekten gefunden hat.

Pederin hat eine Anti-Tumor-Wirkung. Interessant ist, dass dieser Wirkstoff nicht vom Insekt selbst hergestellt wird. In den Insekten leben Bakterien, Symbionten oder Nützlinge, die Gifte oder Wirkstoffe produzieren können. Diese Symbionten sind evolutionär schon so lange mit dem Käfer verbunden, dass sie ohne ihn gar nicht mehr leben könnten. Sie leben im Gewebe oder in der Lymphe der Käfer. Das Pederin ist ein Giftstoff, der von Symbionten erzeugt wird.

Will man das Pederin haben, muss man die ganze Synthese-Kassette, die das Bakterium beherbergt, ausschneiden und in ein anderes Bakterium packen, das man kultivieren kann. So kommt man an sehr komplexe Naturstoffe, die anders nicht herzustellen wären.

Die Wirkung dieser Stoffe kann sehr vielfältig sein. Man weiß zum Beispiel von Käfern wie der Spanischen Fliege, dass sie Wirkstoffe enthalten, die einerseits als potente chemische Waffe gegen Krankheiten wirken können, aber auch als Aphrodisiakum. Chemiker können diesen Wirkstoff synthetisch nicht einfach nachbauen.

Wir haben zum Beispiel auch die Kleidermotte untersucht und uns gefragt: Warum können die Raupen der Kleidermotte tierische Fasern fressen, andere Raupenarten dagegen nicht?

Dabei haben wir Mikroben gefunden, die ein Enzym abgeben, das Keratin abbaut, also den Stoff, aus dem zum Beispiel Wolle besteht. Solche Mikroben sind für die Biotechnologie interessant. Man könnte mit deren Molekülen etwa das, was vom Schlachtvieh oft übrigbleibt, also die Hörner und die Hufe, zersetzen und abbauen.

Warum gibt es bisher nur so wenige Medikamente, die auf Tiergiften basieren?

Weil es sehr aufwendig ist, solche Medikamente herzustellen. Wir konnten beispielsweise aus dem Speichel der Gila-Krustenechse ein Peptid gewinnen, das Diabetikern hilft, ihren Blutzuckerspiegel zu senken. Das wussten wir natürlich nicht von Anfang an. Wir haben einfach nur viele Peptide im Speichel gefunden. Dann haben wir untersucht, ob sich bei einem der Peptide eine besondere, eine spannende Aktivität zeigt.

Ganz wichtig ist also eine Screening-Plattform im Labor. Das sind Testsysteme, die mir anzeigen, ob ein neu entdecktes Eiweiß besondere Aktivitäten aufweist. Das kann zum Beispiel eine Anti-Tumor-Wirkung sein oder eine schmerzhemmende, eine antiseptische Wirkung oder eine antibiotische Wirkung. Dann schaut man sich das Peptid genauer an: Wie ist seine Struktur? Schließlich versucht man, das Peptid nachzubauen. Man synthetisiert es im Labor.

Das Ganze ist aber wie ein Lotteriespiel. Sie können hunderte Substanzen testen, ohne einen interessanten Wirkstoff zu finden. Es ist die berühmte Suche nach der Nadel im Heuhaufen. Und diese Suche kostet viel Zeit und Geld.

Was zeichnet die Medikamente aus, die auf Tiergift-Basis entwickelt werden?

Tiergifte haben oft sehr spezielle Wirkungen, die dann auch mögliche Medikamente aus Tiergiften auszeichnen. Aus dem Gift der Kegelschnecke können Sie ein Schmerzmittel produzieren, das viel wirksamer als Morphium ist. Es sind hochspezialisierte Enzyme, die da Effekte hervorrufen.

Wenn Sie Mückenstiche haben, jucken die oft tagelang. Den Stich selbst merken Sie meist nicht. Auch Zecken können sich in Ihren Körper bohren und sich tagelang vollsaugen, ohne dass Sie das merken. Es tut weder weh, noch fängt es dort, wo die Zecke sitzt, an zu jucken.

Die Zecke gibt also irgendetwas mit ihrem Speichel ab, das die Wunde betäubt. Das Besondere daran ist: langfristig betäubt. Das ist eine sehr interessante Wirkung. Um herauszufinden, wie die Zecke das macht, müssen Sie das gesamte Genom der Zecke sequenzieren und herausfinden, welche Moleküle im Speichel der Zecke produziert werden.

Dann bauen Sie genau diese Moleküle synthetisch nach und untersuchen sie darauf, welche davon eine langfristig schmerzhemmende oder schmerzlindernde Wirkung haben.

Wieviel Geduld braucht man bei Ihrer Arbeit?

Wenn Sie so arbeiten wie wir, dann brauchen Sie sicher eine Art Jagdinstinkt. Ich überlege mir vorher genau, was ich untersuche und warum ich es untersuche. Ein gutes Beispiel dafür ist der Totengräber, ein Käfer. Der Totengräber lebt von Tierleichen, legt seine Eier in ihnen ab, vergräbt die Tierleichen, damit sich seine Brut darin ungestört entwickeln kann.

Um gegen gefährliche Mikroorganismen in den Tierleichen gewappnet zu sein, muss der entweder ein Top-Immunsystem haben oder er hat alternativ vielleicht Symbionten in seinem Darm, die Antibiotika produzieren und ihn schützen. Genau da sind wir fündig geworden!

Wir haben auch den asiatischen Marienkäfer untersucht. Meine Hypothese dazu lautete: Invasive Arten brauchen ein besseres Immunsystem als heimische Arten, um sich in einer neuen Umgebung durchsetzen zu können. Denn die invasiven Arten begegnen überall Parasiten und Krankheitserregern, an die sie nicht angepasst sind. Weil die aber trotzdem überall überleben, müssen sie ein sehr spezielles Immunsystem haben.

Um diese Hypothese zu bestätigen, haben wir den asiatischen Marienkäfer ausgewählt. Der ist für die biologische Schädlingsbekämpfung in Europa und Nordamerika ausgesetzt worden und ist dabei sehr erfolgreich. Allerdings ist er auch so robust, das er die einheimischen Marienkäfer langsam verdrängt.

Vieles sprach dafür, dass sein Immunsystem dabei eine Rolle spielen muss. Wir haben daraufhin das Transkriptom des asiatischen Marienkäfers untersucht und dabei 50 verschiedene antimikrobielle Peptide gefunden. Das war die höchste Anzahl, die man je in einem Tier beobachtet hat.

Das Transkriptom des asiatischen Marienkäfers haben wir dann verglichen mit dem Transkriptom des Zweipunkt- und Siebenpunkt-Marienkäfers und dabei festgestellt, dass diese Marienkäfer nur zwölf antimikrobielle Peptide haben. In der Hämolymphe, dem Blut der asiatischen Käfer, haben wir dann eine sehr wirksame Substanz gefunden – das Harmonin.

Diese Wehrsubstanz ist gegen viele Erreger wirksam: beispielsweise gegen Bilharziose, Malaria und Leishmaniose – ideale Voraussetzungen für eine Medikamentenherstellung.